白癜风盲目用药的危害 https://m.39.net/yldt/a_6198023.html碱性磷酸酶：
碱性磷酸酶（Alkalinephosphatase，AKP/ALP/AP）是一种单脂磷酸水解酶，广泛分布于人体肝脏、骨骼、肠、肾和胎盘等组织中，经肝脏向胆外排出，参与人体的能量代谢。碱性磷酸酶属于同源二聚体，共有四种同功酶，其包含主要分布于肝脏、骨骼和肾脏组织中的非特异性同工酶，以及分布在特定组织中的组织特异性磷酸酶，包括分布于肠粘膜的肠碱性磷酸酶（IntestinalalkalinePhosphatase,ALPi）、分布于胎盘的胎盘碱性磷酸酶（Placentalalkalinephosphatase，PLAP）和分布在人类生殖系统内的生殖细胞碱性磷酸酶（Germcellalkalinephosphatase，GCAP）[1]。
1.什么是ALPi？
2.ALPi与肠黏膜屏障作用机制
2.1ALPi维护肠黏膜机械屏障
2.2ALPi支持肠黏膜免疫屏障
2.3ALPi调节肠黏膜化学屏障
2.4ALPi增强肠黏膜生物屏障
3.ALPi对MLCK/pMLC信号通路的影响
4.ALPi与疾病的关系
4.1肠碱性磷酸酶与肠粘膜屏障相关疾病
4.2肠碱性磷酸酶与坏死性小肠结肠炎
4.3肠碱性磷酸酶与急性肾损伤
4.4肠碱性磷酸酶与代谢类疾病
5.CUSABIO公司ALPi相关产品
1、什么是ALPi？
肠碱性磷酸酶（Intestinalalkalinephosphatase,ALPi）位于肠粘膜的刷状边缘，能够水解单磷酸脂，是一种由肠上皮细胞表达的内源性蛋白质，不仅在粘膜和肠腔内保持活性，而且分泌到血清后也能保持活性，对维持肠道内环境平衡起到重要作用。由荷兰生物制药公司AM-Pharma赞助的Peters和Lukas进行的临床研究已证实当人和动物从肠道吸收内*素时，ALPi对内*素进行充分灭活，使其失去大部分活性。因此ALPi可以用于针对内*素相关败血症肾损伤和结肠炎中炎症的新方法[2,3]。
2、ALPi与肠黏膜屏障作用机制
研究显示，各种紧密连接蛋白的低表达可损害肠粘膜屏障功能，进而影响肠粘膜通透性。肠道细菌、内*素、炎性介质等会通过受损的肠粘膜屏障进入内环境，导致更多炎性介质的释放，激活全身炎症反应综合征的进程，循环损害肠粘膜屏障功能，最终导致多脏器功能衰竭的发生。而ALPi可以诱导闭锁小带蛋白1(Zonulaoccludens-1,ZO-1)、闭锁小带蛋白2(Zonulaoccludens-2,ZO-2)、闭锁蛋白（Occludin），水闸蛋白（Claudin）表达水平的升高，增强肠粘膜屏障功能。
2.1ALPi维护肠黏膜机械屏障
肠道机械屏障作为肠黏膜屏障重要的一部分，其肠上皮细胞间紧密连接蛋白发挥着重要的作用，而ALPi在维持细胞间紧密连接发挥作用。
Rentea等研究发现，坏死性小肠结肠炎大鼠幼崽肠道对大分子物质的通透性增加约15倍，给予低剂量外源性牛ALPi后，其肠道通透性得到明显改善[4]。Hamarneh等首先通过研究ALPi基因敲除小鼠和野生型小鼠,结果发现基因敲除小鼠紧密连接蛋白表达量较野生型小鼠低,证实肠道屏障受损与ALPi表达缺失相关[5]。说明ALPi在肠黏膜机械屏障维护发挥着重要作用。但是目前的数据仅依据于实验结果，对ALPi,和黏膜屏障以及蛋白间的信号通路影响机制尚不明确，仍需进一步研究。
2.2ALPi支持肠黏膜免疫屏障
肠道免疫屏障由获得免疫和固有免疫两部分构成,免疫球蛋白A(immunoglobulinA,IgA)和抗菌肽及黏蛋白分别构成获得免疫和固有免疫的重要效应分子和活性成分。人体肠道中存在大量的革兰阴性细菌,脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)作为革兰阴性细菌细胞壁重要组成部分，是引发肠道炎症反应的重要因素。Bates等和Bentala等的研究发现ALPi可通过激活肠上皮细胞Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR4)基因表达，识别革兰氏阴性细菌外膜中的LPS并诱导宿主进行免疫应答和损伤修复，巨噬细胞募集(级联诱导嗜中性粒细胞)激活诱导核因子-κB(nuclearfactorkappa-B,NF-κB)和TLR3基因,并通过MyD88依赖途径抑制炎症性细胞因子白细胞介素(interleukin,IL-1)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、IL-6和IL-12的表达,从而抵抗肠道感染。TLR4的大量激活可能进一步抑制了TNF-α的表达,抑制LPS诱导的炎症反应，从而降低LPS的*性[6，7]。Hwang等研究发现也表明，ALPi通过TLR4/NF-κB介导途径维护肠黏膜屏障功能的正常[8]。上述研究结果表明，ALPi可通过催化LPS去磷酸化，间接地介导肠道炎性反应的下调，从而参与肠黏膜免疫屏障功能的维护和调节(如图1)。
图1.刷状缘ALPi对肠道菌群和LPS诱导的炎症的释放的作用机制
图片源自：DOI:10./wcjd.v27.i23.
2.3ALPi调节肠黏膜化学屏障
作为肠黏膜屏障中重要的一部分，化学屏障受损也会增加肠道炎症的易感性。ALPi主要在十二指肠中表达，可以调节肠道内碳酸盐的分泌情况，借此改变十二指肠表面的PH值，使影响体内炎症的微生物组环境得到改善。Mizumori等研究发现,当黏膜表面pH值8，ALPi表达量及酶的活性最高，当黏膜表面pH较低时,ALPi所具有的ATP酶活性降低。提示ALPi作为肠道pH调节的碱性传感器，在调节肠黏膜化学屏障、在改善肠内酸碱环境维持肠道稳态,维持肠黏膜屏障功能的关键作用。
2.4ALPi增强肠黏膜生物屏障
肠粘膜生物屏障的完整对维持肠道内生物菌落有着重要的意义，已有研究表明猪肠道细菌定植前后，肠道ALPi表达水平并无明显变化，而在小鼠和大鼠肠道细菌定植后，ALPi的表达水平降低[9]。
而给小鼠口服大肠杆菌，构建腹膜炎生物模型，然后用ALPi干预后检测细菌移植的情况，结果证明ALPi可以抑制小鼠的腹膜炎恶化和细菌移植情况。,检测细胞外调节蛋白激酶(ERK)磷酸化水平和ERK-特异性蛋白-1(SP-1)-血管内皮生长因子(VEGF)和ERK-尾型同源异型核基因2(Cdx-2)-紧密连接蛋白2(Claudin-2)等信号通路蛋白的表达水平，发现ALPi抑制Claudin-2和VEGF表达，降低黏膜通透性抑制菌群位移来增强肠粘膜生物屏障。
3、ALPi对MLCK/pMLC信号通路的影响
MLCK/pMLC信号通路是炎症相关的信号通路，可以被肿瘤坏死因子-α（TNF-α）激活，导致紧密连接结构和组成的分子重组，引起闭锁蛋白（Occludin）内吞。为了研究ALPi对TNF-α诱导的Caco-2细胞的屏障功能损害的抑制作用机制，刘翀等人研究了ALPi对炎症相关MLCK/pMLC信号通路的影响。Caco-2细胞中的MLCK和pMLC蛋白的表达，在TNF-α作用下明显升高（p0.01）。而加入ALPi后，与TNF-α组比较，IAP+TNF-α组显著抑制了MLCK（p0.01）和pMLC（p0.05）蛋白的表达水平（图2）。以上结果表明，ALPi抑制了TNF-α诱导的MLCK/pMLC信号通路的激活，抑制了炎症反应的发生。
图2.IAP对MLCK/pMLC信号通路的影响**，与对照组相比，p0.01；#，与TNF-α组相比，p0.05；##，与TNF-α组相比，p0.01
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