呼和浩特治疗白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_4477495.htmlVitaminDIntakeisAssociatedwithDecreasedRiskofImmuneCheckpointInhibitor-InducedColitis
ICIs相关结肠炎怎么办？维生素D有希望！
（Cancer,,IF=5.）
1.背景
免疫检查点抑制剂(ICIs)通过抑制细胞*性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体/配体1(PD-1/PD-L1)的活性，增强T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力，主要药物包括CTLA-4抑制剂(如ipilimumab)和PD-1/PD-L1抑制剂(如nivolumab、pembrolizumab)。ICIs可促进自身反应性T细胞的激活，导致免疫系统损伤各器官系统,从而引起免疫相关不良反应(immune-relatedadverseeffects,irAEs)。其中，免疫相关性结肠炎是最常发生和最严重的不良反应，特别是在单用CTLA-4抑制剂或者两药联合使用时经常出现。从疾病特征上来说，ICIs相关肠炎和克罗恩病、溃疡性结肠炎有很大的相似性，既往研究表明，性别、吸烟、维生素D缺乏、使用NSAID和PPI与炎症性肠炎（IBD）的发病相关，高维生素D水平是克罗恩病和溃疡性结肠炎的保护性因子。对于表型相似的ICIs肠炎，缺乏特异性检测的marker。
2.流程图与统计方法
本文采用回顾性队列研究，在Dana-FarberCancerInstitute(DFCI)选择年5月至年10月期间ICIs治疗的3-4期黑色素瘤患者作为研究对象，排除标准：（1）未出现irAEs，（2）服用FDA未批准的药物。
本研究的统计方法：采用Fisher’s精确检验比较分类变量的差异，wilcoxon秩和检验比较连续变量的差异，logistic回归建立多因素预测模型。医院年12月至年7月期间使用CTLA-4抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂或两药联用治疗的患者作为预测模型的外部验证队列。
3.结果
//3.1基本情况//例ICIs治疗的irAEs黑色素瘤患者中，单ICI治疗例，ICIs双药治疗44例，ICIs三药治疗5例，总的独立ICI药物治疗事件例。在这例中，ipilimumab66例,，nivolumab17例，pembrolizumab91例，ipilimumab和nivolumab联合治疗93例(table1)。药物不良反应事件中，皮炎（17.8%）、结肠炎（17.8%）、风湿病（12.7%）、内分泌疾病(10.3%)、肝炎(7.5%)、肺炎(7.5%，SupportingTable1)。Table2:病理确诊ICIs相关肠炎事件与ICIs药物概览
例ICIs治疗的irAEs黑色素瘤患者出现的临床症状中，胃肠症状70例，其中经结肠镜检及活检确诊高级别肠炎占41例。37名患者中，报告了38例病理确诊ICIs相关肠炎事件：2级8例，3级27例，4级3例。在这38例病理确诊ICIs相关性肠炎患者中，大部分患者治疗药物为ipilimumab单药(17/38,45%)或nivolumab和ipilimumab双药(15/38,39%)，少部分为接受nivolumab或pembrolizumab单药(6/38,16%,Table2)。
//3.2ICI相关肠炎的影响因素//
3.2.1单因素分析
以表3中的各变量为自变量，包括人口统计学特征、合并症、治疗前检验结果、治疗药物等，以是否发生结肠炎作为因变量，进行单因素分析。结果显示，进行ICIs治疗之前服用维生素D的患者（66/,31%）发生ICI相关肠炎显著下降。在未患结肠炎的患者中，34.1%曾服用过维生素D;在患结肠炎的患者中，16.2%曾服用过维生素D（p=0.03）。在服用维生素D的66例患者中，服用计量低于或者等于IU占30例，高于IU占36例，两组间不具有显著差异。单因素变量分析结果中，年龄分组阈值为70岁、治疗前注射肺炎链球菌或者流感病*疫苗、NLR=5（中性粒细胞与淋巴细胞比率≥5）、曾化疗或靶向治疗、曾服用阿司匹林或者NSAIDs，均可能是影响患者ICI相关结肠炎的因素(均P0.03),具有统计学意义，因此被纳入多因素回归模型当中。//3.3ICI相关结肠炎多因素预测模型//多因素模型中采用前进（Forward）、后退（backward）和逐步法（stepwiseelimination）方法进行多因素分析，纳入标准为p0.05，结果显示免疫检查点抑制剂类型、NLR=5、维生素D对结肠炎的发生与否具有统计学意义。相对于单药pembrolizumab治疗，双药ipilimumab和nivolumab联合治疗更可能发生ICI结肠炎（OR3.34,95%CI1.1–9.8）。相对于PD-1抑制剂（pembrolizumab）治疗，CTL-4抑制剂（ipilimumab）治疗患者更可能发生结肠炎（OR7.48,95%CI2.6–21.8）。对于两种PD-1抑制剂，pembrolizumab和nivolumab导致结肠炎的风险没有明显的统计学意义。相对于没有在进行首次ICI治疗前服用维生素D的患者，用维生素D进行预防结肠炎的患者发生结肠炎的风险明显下降（OR0.35,95%CI0.1–0.9,P=.01）。探究维生素D的剂量在降低结肠炎风险的效果是否有差异，结果显示，剂量在IU以上和以下的患病风险没有明显的统计学差异。此外，治疗前NLR=5患者发生结肠炎的可能性较低（OR0.34,95%CI0.1–0.9,P=.）。//3.4验证队列分析//验证队列共收集来自MGH机构的例黑色素瘤患者，其中ICI治疗事件共例，治疗方法包括ipilimumab,、nivolumab、pembrolizumab、ipilimumab和nivolumab联合治疗。事件观察终点为是否发生结肠炎或合并其他的irAEs。在验证队列中，，73例患者发生高级别腹泻症状（采用结肠镜和穿刺进行评分）。诊断结肠炎49例中报告组织病理学确诊50例(49/，29.9%)，2级22例，3级15例，4级0例，余下的24例存在高级别腹泻症状但是组织病理学阴性患者不纳入最终的队列分析。50例结肠炎中，34例发生在ipilimumab或者ipilimumab和nivolumab联合治疗过程中（table2）。例患者中预防性使用维生素D例（60.9%,Table4），也可以说例ICI治疗事件中例。在未发现胃肠症状或者结肠炎的患者中，66.7%使用维生素D；在患有结肠炎的患者中，46.9%服用过维生素D。验证队列的多因素回归分析验证了维生素摄入和ICI结肠炎风险降低的统计学意义（OR0.46,95%CI0.2–0.9,P=.03）。但是，验证队列没有发现NLR=5能够降低ICI结肠炎风险（OR0.61,95%CI0.3–1.3,P=.38）。验证队列中，采用双药联合（OR3.37,95%CI1.4–8.1,Table5）和单ipilimumab治疗(OR2.68,95%CI1.5–4.9)均比单pembrolizumab治疗的患病风险升高。相对于PD-1（pembrolizumab或nivolumab）治疗，CTLA-4（ipilimumab）单药治疗更容易导致结肠炎的发生（OR2.38,95%CI1.04–5.6）。同样验证队列中，对于两种PD-1抑制剂，pembrolizumab和nivolumab导致结肠炎的风险没有明显的统计学意义（OR1.25,95%CI0.3–5.3）。
4.总结
本文是第一篇研究维生素D与ICIs相关性肠炎的回顾性研究，并认为维生素D在ICIs使用过程中对肠道是保护性因素。维生素D通过减少Th1介导的炎症反应，增加Th2细胞的抗炎作用来调节免疫反应。在动物实验中，维生素D被证明主要是通过抑制IL-17A和Th17来降低自身免疫紊乱，还可以通过抑制树突状细胞和促进T调节细胞来促进耐受性，除此之外，其保护机制还和toll样受体和维生素D受体（VDR）相关。本文的研究结果说明，在使用ICI进行治疗之前，预防性使用维生素D可能对减少ICIs相关性肠炎有帮助。编辑：洪烁校审：吕琼预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
