溃疡性结肠炎

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最新炎症性肠病的药物靶标汇总 [复制链接]

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导语

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,其特征是在遗传易感的宿主中持续存在炎症。除胃肠道症状外,IBD患者还经常患有肠外并发症,例如纤维化,狭窄或癌症。越来越多的证据支持针对IBD的细胞因子,可以有效控制炎症。细胞因子作为“可溶性配体”中的一种,已成为继酶和受体之后蛋白质治疗药物开发的第三个主要目标。可溶性配体对于抗IBD药物的研究和开发具有潜在的重要意义。

与用于IBD治疗的传统药物靶标(例如受体)相比,至少有三个因素导致可溶性配体作为药物靶标的重要性日益提高。

首先,细胞因子是主要的可溶性配体,其靶向性已在IBD患者中证明有效。

其次,可溶性配体比受体更易接近,受体嵌合在细胞膜中,并具有复杂的三级膜结构。

最后,以膜结合形式存在的某些潜在靶蛋白可在切割后变得可溶,为干预IBD的治疗提供了更多机会。

1背景介绍

炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)已成为21世纪的全球性疾病,几乎每个工业化国家的发病率都在增加。其特征是在遗传易感者中对肠道菌群的粘膜免疫反应失调。IBD的常见症状是慢性腹泻,腹痛,直肠出血和疲劳。除了各种肠症状外,许多IBD患者还患有结直肠癌(CRC)或患有肠外表现,包括关节病,结节性红斑,口疮性口炎,原发性硬化性胆管炎,肾小管间质性肾炎,骨质减少和神经系统表现。越来越多的证据支持IBD与帕金森氏病之间的关系,一项基于人群的队列研究表明IBD与随后的痴呆症进展之间存在显着关联。自发缓解和反复发作的炎症对IBD患者的生活质量产生深远影响。

IBD治疗的最终目标是通过实现临床,患者报告或内镜检查缓解来改善患者的生活质量。恢复IBD患儿的正常生长并消除其并发症也很重要。但是,由于表型和疾病严重程度存在明显的异质性,因此很难预测症状和对治疗的应答情况。

对于IBD的传统药物治疗(如5-氨基水杨酸酯(5-ASA)和类固醇),建议用于轻度至中度疾病的诱导和缓解。全身性皮质类固醇和免疫抑制剂可用于中度至重度UC的治疗,但尚无高质量证据证明其可用于CD治疗。除了传统疗法的疗效不确定外,我们还应该意识到潜在的严重不良反应,例如药物引起发烧,皮疹甚至神经毒性。高复发率和禁忌症也限制了常规疗法的使用。

在过去的二十年中,随着生物药剂的发展和应用,IBD的治疗策略,特别是中重度IBD,发生了巨大的变化。与传统药物相比,生物制剂在IBD的治疗中具有更高的功效。它们显示出更多的肠道特异性作用,并且总体上对全身免疫的影响较小,从长期来看,它们已成为可靠的治疗方法。从以抗肿瘤坏死因子(TNF)药物为代表的抗体疗法可以明显看出,可溶性蛋白配体(例如炎性细胞因子)已成为重要的药物靶标。

可溶性配体是新近提出的靶标类别,包括细胞因子,生长因子,神经肽,补体途径中的炎症介质和其他信号分子。这些分子已成为治疗慢性炎性疾病的越来越重要的药物靶标。这篇综述研究了可能与IBD的病因和发展有关的可靶向的可溶性配体。可溶性配体作为药物靶标的优势和进展,包括已被正式批准和仍在进行临床试验的药物,已经得到了全面的评估。

2致病机制

尽管IBD的病理机制仍然不清楚,但它涉及遗传易感性与环境因素的影响,这将导致IBD中的免疫过度激活。在IBD的初始阶段,趋化因子在刺激后募集的先天免疫细胞的活化通过分泌细胞因子来应对危险信号,从而与入侵者作斗争。然后,淋巴细胞主要通过α4β7整联蛋白与其肠道配体黏膜膜黏着蛋白细胞粘附分子-1(MAdCAM1)相互作用而回到肠道。增加的细胞因子(包括TNF-α,白介素(IL)-1β,IL18,IL-33,IL-6和IL-23)的表达会破坏上皮屏障完整性,激活更多的免疫细胞并诱导淋巴细胞产生细胞因子,这对于调节适应性免疫至关重要。

在适应性免疫反应阶段,幼稚的CD4+T淋巴细胞可能在存在不同细胞因子的情况下分化为各种类型的T辅助(Th)细胞。例如,幼稚的CD4+T细胞在IL-12和IL-18的刺激下分化为Th1细胞,主要产生IFN-γ,这被认为会驱动CD的肠道炎症。而UC则以异常的Th2免疫反应为主,后者会释放IL-4,IL-5和IL-13。最近,在UC和CD中,Th17细胞的作用也起到一定的作用。Th17细胞产生IL17A和IL-17F,它们受IL-6和转化生长因子(TGF)-β的组合刺激,而它们的扩增和稳定则由IL-1β和IL-23促进。IL-23/Th17途径在结肠炎和人IBD的动物模型中观察到的肠道炎症。最近在CD中进行研究的另一种T细胞类型称为γδT细胞,可以产生较高水平的TNF-α和IL-17A。

来自肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)的可溶性蛋白成员,例如TL1A(TNF样细胞因子1A),LIGHT(淋巴毒素样诱导型蛋白,与糖蛋白D竞争结合T细胞上的疱疹病毒进入介体),FasL(Fas配体)和CD40L(CD40配体)也具有广泛的活性,包括直接破坏肠上皮屏障并共同刺激淋巴细胞的促炎功能。TGF-β,血管内皮生长因子(VEGF)-A等生长因子与IBD的慢性炎症密切相关。

3IBD治疗中可溶性配体作为靶标的药物概述

过去,生物药剂靶向的配体或分子蛋白质一直被归为“其他类”,但由于对它们的

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